破解遗传密码 | Joohyun Lee教授在表观生物学调控上的探索

Joohyun Lee 博士 昆山杜克大学生物学助理教授

      李铸铉（音）出生于韩国首尔。在韩国获得硕士学位后，他赴美攻读达特茅斯学院博士学位，随后进入威斯康星大学麦迪逊分校攻读博士后，之后加入美国著名的文理学院阿默斯特学院开始教学生涯。

       他最近加入昆山杜克大学，开启了他教学和研究生涯的下个阶段。在昆山杜克大学，他主要利用拟南芥等模式植物进行表观遗传调控方面的研究。

       生物如何在代际间传递“记忆”

       关于生物体的特性是否可以遗传给下一代的争论一度是遗传学科学家的研究重点。为了介绍表观遗传学这个研究方向，李教授引用了苏联遗传学农学家特罗菲姆·李森科和遗传学家尼古拉·瓦维洛夫之间的经典辩论。

       李森科研究了春化作用——通过将植物暴露在寒冷的温度下让植物“以为冬季已过”，可以促进种子快速萌发并提早开花。李森科用拉马克主义“获得性遗传”的理论来解释这种现象。拉马克认为个体有能力在一生中改变自己的特征并将其传递给后代。当然，拉马克主义在现代已被普遍认为是错误的理论。但当时李森科错误地认定对种子进行一次春化处理就足够了，之后产生的多个代世代的种子都可以保留快送萌发的特性，并且宣称这可以提高苏联的农业产量。

       相反，瓦维洛夫捍卫了孟德尔遗传学理论，即基因如何在世代间传承的基本理论。

       李教授补充说，李森科虽然是生物科学家，但他也是政治界的知名人物。虽然他提出的理论假设完全错误，但他的政治地位让他得以把他所谓的“研究发现”转化为苏联的农业政策。最终，由于他对遗传学的错误理解，以及利用政治绑架科学来应用他的错误理论，无法兑现的”单次春化可提高多世代产量“反而加剧了1920年左右困扰苏联民众的饥荒和贫困。

       苏联生物学历史上的这场争论，以孟德尔遗传理论对基因传递的正确诠释得到数据确认而告终。另一方面，科学家也从更多的观察中找到了遗传学还未能完全解释的现象。比如，有时生活习惯不良的母亲（例如吸烟、饮酒、吸食大麻或吸毒）会对遗传物质产生一些影响，而这种性状的改变可以通过一种被称为”DNA甲基化“的遗传过程传递给下一代。DNA甲基化发生在DNA链的一部分胞嘧啶上。

       事实上，正如李教授所说，这就是表观遗传学特别重要的原因。表观遗传学能够加强对遗传物质改变和突变如何在代际间流动和调控并进一步影响蛋白质表达的理解。

       如何理解表观遗传学？

       表观遗传学对大多数听众来说可能是一个陌生的学科，因此李教授提供了一些关于该领域的入门知识。

       上过普通生物学课的人应该熟悉 DNA 突变。发生在 DNA 碱基对上的这些变化通常是不可逆的。但是，生物体可以对 DNA 序列添加化学修饰来改变基因表达并改变蛋白质表达的高低。这种化学修饰被称为表观遗传修饰，而且通常是可逆的。

       这其中，一个众所周知的例子是“有丝分裂和减数分裂遗传”。在有丝分裂遗传中，基因表达改变在基因从一个细胞复制到另一个细胞时得以保留。在减数分裂遗传中，改变会从一代传到下一代。

       李教授多年来一直深入研究表观遗传学。在博士后期间中，他主要研究表观遗传调控的细胞核外信号转移机制。在昆山杜克大学，李教授利用拟南芥等植物探索表观遗传调控。

       他解释说，为了更好地理解表观遗传调控，研究人员需要获得具有可行表观遗传突变的生物。然而，高等真核生物的表观遗传突变往往是致命的，或是导致生殖缺陷而无法产生后代，这些限制阻碍了科学家使用小鼠或果蝇等模式生物进行进一步研究。然而，植物通常可以在表观遗传突变中存活下来，而且由于表观遗传调控机制在进化历史上的产生时间较晚，许多调控机制在不同生物之间仍十分类似。

       李教授的主要研究重点是利用植物理解调控通路。而且由于表观遗传调控在不同生物体中高度保守：植物和哺乳动物之间的调控因子、调控途径甚至复杂成分可能非常相似，从植物实验中了解到的机制也将对理解动物甚至人类的表观遗传调控有所帮助。

       正如李教授所言，他们的研究团队已经将研究表观遗传调控的知识应用到药物研究中，成功研制出一种新型抗癌药物，该药物已获得FDA批准，目前正在进行临床研究。

       监测DNA甲基化组——新的研究方向

       李教授的主要研究兴趣之一是不可逆的表观遗传变化。某些特定的环境条件可能会改变某些 DNA 甲基化，然后这些 DNA 甲基化变化将至少影响几代人的基因表达。

       由于这项观察将跨越小至细胞，大至多个世代物种的范围，因此这不是一项短期工作。李教授表示，他还计划监测甲基化组。这意味着分析整个基因组的甲基化状态，分析还可以扩展到使用全基因组 RNA 测序监测转录组，使用全基因组甲基化状态监测甲基化组，通过全基因组CHIP测序监测组蛋白修饰。

       目前，李教授仍在为这些监测实验做准备，而最终的研究结果可能会揭示哪种甲基化可以在环境处理后保留更多代。

       李教授在昆山杜克大学的教学生活

       作为昆山杜克大学的教授，李教授表示自己对教学充满热情。目前，李教授正在教生物学导论等入门级生物课程。他的实验室还接待了十几名本科生来进行各自的个人研究及团队研究项目。 

       李教授将 30~40% 的时间留给指导和教学。他表示，自己的邮箱总是爆满，而且他花了很多时间回复学生的邮件、安排答疑时间以及与学生面谈，听取他们对课程和实验室的意见。在李教授的指导下，他之前的许多杰出学生都成功进入知名学校的博士项目。例如，有三名学生进入杜克大学，一名学生进入密歇根大学安娜堡分校，还有一名学生进入杜兰大学，并且都成功获得了全额奖学金和全额生活津贴。

       当被问及他对未来学生的期望时，他说他通常会寻找更有责任心的学生。实验室经常会有实验失败的情况，他观察到责任心较强的学生很容易从失败中恢复过来，并有毅力再次尝试，最终使他们在研究事业上取得成功。

采访、撰稿：Liansai Dong